(Third Medical Department, University of Leipzig, Leipzig, Germany.) -
La diabetes mellitus (DBT) alcanza proporciones epidémicas y afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo. Las estimaciones globales para el año 2010 predicen un aumento de aproximadamente 50%, con mayores incrementos en los países en vías de desarrollo de Africa, Asia y Sudamérica. En las naciones más desarrolladas, la prevalencia de DBT es de aproximadamente 6%; entre los adolescentes obesos de raza blanca, el 4% presenta DBT y el 25% tolerancia anormal a la glucosa.
Aproximadamente 90% de los individuos con diabetes presenta DBT tipo 2 (no dependiente de insulina) y, dentro de esta categoría, no más del 10% representa las formas monogénicas. De este modo, la mayoría de los casos de DBT en el mundo se deben a la forma común de DBT tipo 2 que manifiesta una patogénesis multifactorial secundaria a alteraciones en diversos productos génicos. Los costos médicos y socioeconómicos de la DBT se relacionan con sus complicaciones, por lo general, macrovasculares y microvasculares debido a la aterogénesis acelerada. La morbilidad cardiovascular en pacientes con DBT tipo 2 es 2 a 4 veces mayor que en las personas no diabéticas. En esta reseña se analizaron los criterios diagnósticos, los factores hereditarios, la fisiopatología y el tratamiento de la DBT tipo 2.
Diagnóstico
La DBT se diagnostica sobre la base de las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud del año 1999. Los criterios diagnósticos abarcan los siguientes: para DBT, una concentración de glucosa en plasma venoso en ayunas > 7 µmol/l o > 11.1 µmol/l luego de 2 horas de sobrecarga de glucosa (75 gr de glucosa por vía oral); para intolerancia a la glucosa, un nivel de glucosa en plasma venoso > 7.8 µmol/l y <> 6.1 µmol/l y < 7 µmol/l y < 7.8 µmol/l luego de 2 horas de sobrecarga de glucosa en caso de que se midiese. Sin tratamiento, aproximadamente el 7% de las personas con intolerancia a la glucosa e intolerancia en ayunas a la glucosa progresarán a DBT manifiesta por año. Es más, la intolerancia a la glucosa acarrea un riesgo creciente de enfermedad macrovascular.
Herencia en la DBT tipo 2. Factores genéticos
Los antecedentes familiares positivos confieren un riesgo 2 a 4 veces mayor de DBT tipo 2. El 15% a 25% de los parientes en primer grado de los pacientes con DBT tipo 2 presentan intolerancia a la glucosa o DBT. El riesgo durante toda la vida (a la edad de 80 años) para la DBT tipo 2 es del 38% si un padre se encuentra afectado y del 60% a los 60 años si 2 padres se encuentran afectados. En individuos mayores de 60 años, las tasas de concordancia genética para la DBT fueron del 35% a 58% en gemelos monocigóticos, en comparación con el 17% a 20% en gemelos dicigóticos.
Si bien los factores genéticos son importantes, debe tenerse en cuenta que la DBT es una enfermedad muy heterogénea. Sólo se identificaron pocos genes candidatos y polimorfismos genéticos como el polimorfismo altamente prevalente Pro12Ala en el receptor gamma activado por proliferadores peroxisomales (PPARgamma), los genes que codifican para el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1), para el receptor 1 de sulfonilurea (SUR1), para el rectificador de ingreso de potasio 6.2 (KIR6.2) y para calpaína 10. El PPARgamma es un factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides y tiazolidinedionas.
La isoforma PPARgamma1 se expresa en la mayoría de los tejidos; mientras que la isoforma PPARgamma2 es específica para el tejido adiposo, donde cumple un papel clave en la regulación de la diferenciación adipogénica. El alelo prolina de alto riesgo del polimorfismo Pro12Ala en el PPARgamma presenta una prevalencia del 75% en las personas de raza blanca. El genotipo alanina resultaría en una mayor sensibilidad a la insulina. La variante prolina manifiesta menor actividad transcripcional y mayor resistencia a la insulina.
El polimorfismo Gli972Arg en IRS1 indica una asociación débil con DBT tipo 2, quizá debido a la disfunción de las células beta del páncreas más que a la resistencia a la insulina. El polimorfismo Gli483Ser en PGC1alfa -coactivador 1 del PPARgamma, cofactor transcripcional para genes involucrados en la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y en la síntesis de ATP- también se asociaría con DBT tipo 2, aunque por mecanismos desconocidos. Los genes ABCC8 y KCNj11 que codifican para el SUR1 y KIR6.2, respectivamente, se localizan en forma adyacente en el cromosoma 11.
No existen pruebas suficientes sobre una asociación de 2 polimorfismos en el SUR1 (exón 16-3t/c, exón 18 T759T) con DBT tipo 2. Las pruebas son más firmes acerca de la variante E23K en el gen KIR6.2, dado que se sugirió que el riesgo de DBT tipo 2 aumenta en casi el 15% para el alelo K, quizá mediante la disminución de la secreción de insulina. El gen calpaína 10 en la región NIDDM1 del cromosoma 2 codifica para calpaína 10, una cisteinaproteasa. Las variantes genéticas en la calpaína 10 afectarían la sensibilidad a la insulina, la secreción de insulina o la relación entre ambas. Las anormalidades en el gen HNF4A (factor nuclear de los hepatocitos 4 alfa) producen la DBT de inicio en la madurez de la forma juvenil tipo 1. Las variaciones genéticas cercanas o en el promotor P2 del gen MODY-1 y HNF4A (cromosoma 20q) se relacionaron con DBT tipo 2. El alelo III de las secuencias repetidas en tándem (VNTR) próxima al gen de insulina (cromosoma 11p15) se asoció con DBT tipo 2.
Fisiopatología de la hiperglucemia, resistencia a la insulina y disfunción de células beta pancreáticas
La insulina es la hormona clave para la regulación de la glucemia y, en general, la normoglucemia se mantiene por el interjuego equilibrado entre la acción y la secreción de la insulina (menor acción, mayor secreción y viceversa). Las células beta pancreáticas normales pueden adaptarse a los cambios en la acción de la insulina. En las personas con tolerancia normal a la glucosa existe una relación casi hiperbólica entre la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina. La desviación de esta hipérbola, como en los pacientes con intolerancia a la glucosa o DBT tipo 2, se produce cuando la función de las células beta es inadecuadamente baja para un grado específico de sensibilidad a la insulina. De modo que la disfunción de las células beta es un componente importante en la patogénesis de la DBT tipo 2. Sin embargo, no sólo el desvío de la hipérbola sino también su progresión afectan la glucemia. Cuando la actividad de la insulina disminuye, en general el sistema compensa mediante el incremento de la función de las células beta. No obstante, al mismo tiempo, las concentraciones de glucemia en ayunas o 2 horas después de la sobrecarga de glucosa aumentan levemente. Este incremento puede ser pequeño, pero con el transcurso del tiempo provocan daño debido a la toxicidad de la glucosa en las células beta.
La hiperglucemia produce un aumento de las especies reactivas de oxígeno en las células beta con el daño consiguiente en los componentes celulares como la pérdida de la homeosecuencia (homeobox) pancreática duodenal, un regulador crítico de la actividad promotora de insulina, lo cual lleva a la disfunción de las células beta. Además, las especies reactivas de oxígeno aumentan la actividad del NFkappaB (factor nuclear kappaB), que puede inducir apoptosis. La resistencia a la insulina se presenta cuando los efectos biológicos de la insulina son menores a los esperados, tanto para el depósito de glucosa en el músculo esquelético como para la supresión de la producción endógena de glucosa, principalmente en el hígado. La producción endógena de glucosa se acelera en pacientes con DBT tipo 2 o intolerancia a la glucosa en ayunas. Dado que este incremento se produce en presencia de hiperinsulinemia, al menos en etapas tempranas e intermedias, la resistencia hepática a la insulina es la fuerza directriz de la hiperglucemia en la DBT tipo 2.
La resistencia a la insulina se asocia fuertemente con obesidad e inactividad física y se identificaron diversos mecanismos que median esta interacción, como diversas hormonas circulantes, citoquinas y ácidos grasos libres no esterificados (NEFA [non-esterified free fatty acids]) que se originan en el adipocito y modulan la acción insulínica. El excesivo almacenamiento de triglicéridos, en especial en el tejido adiposo visceral o subcutáneo profundo, lleva a la resistencia a los efectos de la insulina de supresión de la lipólisis y el consiguiente incremento en la liberación y los niveles circulantes de NEFA y glicerol que, a su vez, agravan la resistencia a la insulina en el músculo esquelético e hígado. En los modelos experimentales con animales, sólo la ausencia de receptores de insulina en el hígado y en las células beta pancreáticas se asoció con intolerancia a la glucosa; mientras que esto no ocurrió con la ausencia de receptores en el músculo y tejido graso. Estos hallazgos avalan claramente el papel central de la resistencia hepática a la insulina en la patogénesis de la DBT tipo 2 y sugieren que se necesita una adecuada señal insulínica en las células beta pancreáticas para mantener su función.
La insulina ejerce sus respuestas metabólicas pleiotróficas mediante la unión y activación de un receptor específico de la membrana plasmática con actividad de tirosina quinasa. Los sustratos del receptor quinasa de la insulina, principalmente la proteína IRS, se fosforilan en las cadenas laterales de tirosina en diversos sitios que sirven de unión a diferentes proteínas adaptadoras que llevan a una serie de cascadas de señales intracelulares, representadas por vías de activación.
En estados de resistencia a la insulina, uno o más de los siguientes mecanismos moleculares bloquean las señales de insulina: la desfosforilación de las cadenas laterales de tirosina mediante tirosinafosfatasas, como la fosfotirosina fosfatasa 1B, a nivel del receptor de insulina y de las proteínas IRS y la fosforilación de residuos de serina y treonina por serina quinasas como diversas proteínas quinasas activadas por mitógenos, c-Jun quinasa, proteína quinasa C atípica a nivel de las proteínas IRS. La regulación por disminución de las señales también puede producirse mediante la internalización del receptor de insulina y la degradación de las proteínas IRS por los miembros de la familia de proteínas supresoras de las señales de citoquinas.
El aumento en las concentraciones de NEFA y citoquinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleuquina (Il-6) liberados por el tejido adiposo visceral en exceso afectan en forma adversa la cascada de señales de la insulina. Los NEFA inhiben el metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina en el músculo esquelético, estimulan la gluconeogénesis hepática y activan las quinasas celulares mediante el incremento en los niveles celulares de diacilglicerol que activan las quinasas inflamatorias tales como el inhibidor kappaB quinasa y c-jun quinasa que aumenta la fosforilación de serina y treonina de IRS1 y reduce las señales cascada abajo de IRS1.
El TNF-alfa incrementa la lipólisis en los adipocitos con mayores aumentos en los niveles de NEFA y también produce efectos directos negativos sobre las vías de señales de insulina. La IL-6 inhibe la cascada de señales de insulina mediante el aumento de la expresión de las proteínas supresoras de las señales de citoquinas. Además de sus efectos sobre la cascada de señales de insulina, los factores del tejido adiposo circulante afectan la función endotelial vascular, lo que relaciona el incremento del riesgo vascular en el síndrome metabólico con los mecanismos celulares de resistencia a la insulina.
En presencia de glucosa, la oxidación de los ácidos grasos en las células beta se inhibe y se produce la acumulación de acilcoenzima A de cadena larga, que puede disminuir el proceso de secreción de insulina por la apertura de los canales de potasio de las células beta. Otros mecanismos de lipotoxicidad comprenden el incremento de la expresión de la proteína de desacople 2 que reduce la formación de ATP y, por ende, disminuye la secreción de insulina y la apoptosis de células beta por medio de los ácidos grasos; la síntesis de ceramidas inducidas por triglicéridos o la generación de óxido nítrico.
Mientras los niveles circulantes de NEFA y diversas citoquinas aumentan en la obesidad abdominal, las concentraciones de adiponectina disminuyen, lo cual reduce la sensibilidad a la insulina a nivel hepático y muscular. La acumulación de triglicéridos ectópicos en los depósitos viscerales, principalmente hepáticos, sugirieron la presencia de un defecto en la oxidación lipídica mitocondrial en pacientes con DBT tipo 2, los cuales presentan una capacidad oxidativa alterada y mitocondrias pequeñas en el músculo esquelético.
Aun antes de la aparición de hiperglucemia manifiesta, la cual por sí sola afecta en forma adversa la función de las células beta, se demostraron defectos secretorios, como en los individuos con intolerancia a la glucosa. En personas predispuestas se presenta un defecto secretorio de insulina, quizá sobre una base genética. La obesidad, una enfermedad aguda o la edad pueden poner de manifiesto o agravar el defecto subyacente, lo cual en última instancia lleva a DBT manifiesta. El papel del depósito de polipéptidos amiloides (como amilina) en los islotes pancreáticos, cosecretados con la insulina a una tasa 10 veces menor, es poco claro. Se han propuesto diversos mecanismos, tales como la inhibición de la secreción de insulina, de glucagón y de las acciones de insulina y la citotoxicidad de los agregados.
Tratamiento
Dado que la resistencia a la insulina cumple un papel fundamental en la patogénesis de la DBT tipo 2, el objetivo terapéutico consiste en mejorar la sensibilidad tisular a la insulina y proteger a los pacientes de las complicaciones a largo plazo, en especial, las cardiovasculares. El tratamiento inicial comprende modificaciones en el estilo de vida, tales como ejercicio y pérdida de peso, lo cual reduce la progresión de intolerancia a la glucosa a DBT manifiesta y puede mejorar muchos de los parámetros de riesgo cardiovascular del síndrome metabólico.
Diversos ensayos demostraron que la aparición de DBT puede retrasarse o evitarse en individuos de alto riesgo mediante una dieta estricta y un programa de ejercicios y fármacos tales como metformina, acarbosa o tiazolidinedionas. Por lo general, las drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina son las tiazolidinedionas, las cuales no sólo disminuyen la glucemia sino que también mejoran la función vascular, la dislipidemia y la inflamación en la DBT tipo 2. En especial, estas drogas activan a los receptores PPARgamma en el tejido adiposo y alteran el metabolismo y la distribución adiposa. La redistribución de los triglicéridos tisulares de los depósitos viscerales reduce los niveles de NEFA circulantes, quizá por el secuestro en el compartimiento subcutáneo menos lipolítico. Las tiazolidinedionas también disminuyen las concentraciones circulantes de citoquinas proinflamatorias que promueven la resistencia a la insulina, como la Il-6 y FNT-alfa y, al mismo tiempo, incrementan las concentraciones de adiponectina que presenta propiedades de sensibilidad a la insulina y antiinflamatorias.
En estudios controlados se demostraron los beneficios vasculares y renales de las tiazolidinedionas. A diferencia de la metformina, las tiazolidinedionas pueden administrarse en personas con función renal disminuida y son mejor toleradas, sin efectos adversos gastrointestinales significativos. Las principales reacciones adversas de las tiazolidinedionas abarcan el aumento de peso y la retención de líquido, y la insuficiencia cardíaca de manera excepcional.
La metformina actúa a nivel del hígado, donde inhibe la producción de glucosa e incrementa la sensibilidad a la insulina. Además, presenta menos acción sobre la resistencia a la insulina, la inflamación y la función cardiovascular en comparación con las tiazolidinedionas. Los inhibidores de la alfa glucosidasa, como la acarbosa, actúan en el tracto gastrointestinal donde inhiben la absorción de glucosa y estimulan la liberación del péptido 1 similar al glucagón. Asimismo, protege contra la aparición de DBT y enfermedad cardiovascular, y actúan mediante el cierre de los canales de potasio de las células pancreáticas, lo cual lleva al aumento de la secreción de insulina. Además, se demostró que reducen el riesgo de enfermedad macrovascular y microvascular.
Dado que los derivados de sulfonilureas actúan a bajas concentraciones plasmáticas de glucosa, esto explica la potencial aparición de hipoglucemia. Si bien tolbutamida, glicazida y glipizida poseen una relativa corta duración de acción, glimepirida y glibenclamida presentan larga duración de acción (24 horas), lo cual incrementa el riesgo de hipoglucemia. Las meglitinidas, como nateglinida, que se une al mismo sitio del SUR-1, y repaglinida, que se une en un sitio cercano al receptor, producen la liberación de insulina. Sin embargo, ambos agentes manifiestan una duración más corta que los derivados de las sulfonilureas y, por ende, se asocian con un riesgo menor de hipoglucemia.
Un nuevo secretagogo de insulina, el péptido 1 similar al glucagón, presenta propiedades potentes insulinotróficas, efectos tróficos sobre las células beta y acciones inhibitorias sobre la motilidad intestinal, todos los cuales reducen la glucemia. Sin embargo, dado que este péptido lo inactiva en forma inmediata la dipeptidil peptidasa IV, no es práctico en el aspecto terapéutico. Se encuentran en elaboración análogos resistentes a la dipeptidil peptidasa IV e inhibidores selectivos de la dipeptidil peptidasa IV.
Respecto del tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular, se demostraron los beneficios de la terapia antihipertensiva en la DBT asociada con hipertensión; también del uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina para disminuir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte en pacientes diabéticos con al menos un factor de riesgo, aun en ausencia de hipertensión. Por último, también se mostraron las ventajas del tratamiento con estatinas y de la terapia antiplaquetaria con aspirina.
Aspectos futuros
La mejor comprensión de los mecanismos moleculares de la DBT permitirá la identificación de individuos de alto riesgo y la aparición de nuevos conceptos farmacológicos, la estratificación de riesgo y las medidas preventivas dirigidas. El objetivo a largo plazo señala la elaboración de drogas que restauren la normoglucemia mediante la corrección de defectos patogénicos específicos, concluyen los autores.
Saludos Cordiales
Dr. José Manuel Ferrer Guerra
